天涯一梦 发表于 2019-5-23 22:50:38

脑部疾病研究:2030年中国帕金森疾病患者将超过美国

来源:硅谷洞察,新浪科技  在研究人脑讯息传递方式长达 25 年后,2013年因为发现了人体细胞内的运输机制之谜、更准确说是细胞信息组织传递的机制,斯坦福大学分子与细胞生理学教授托马斯•苏德霍夫(Thomas C。 Südhof)获得了 2013 年诺贝尔生理学或医学奖。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/114/w550h364/20190523/6a27-hxhyiun7024356.jpg
  其实,苏德霍夫教授最初想成为一名医生救人治病,但是他在学习的过程中逐渐感觉到,医生知道如何替病人解除痛苦,但是对疾病产生的深层次原因却知之甚少,那,为什么不先从根源了解起,看看人为什么会生病呢?  今天,硅谷洞察联合营创学院,为大家带来诺贝尔奖得主、美国科学院和美国医学科学院双院院士苏德霍夫教授一堂精彩课程:《生物制药的前沿科技探索》。  通过这堂课,让你迅速了解到底研究人的大脑对治病、生物制药有何帮助?当前人类大脑研究的挑战在何?又有什么工具和新进展?https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/45/w550h295/20190523/0853-hxhyiun7024420.jpg(苏德霍夫教授在给营创学院EMBA学员上课中,版权属于营创学院)
  从医生到科学家转变的背后  用苏德霍夫教授自己的话说,最早自己想要成为一名医生治病救人。因此 1982 年他就在德国哥廷根大学获得了医学博士学位(MD),同时,也获得了神经化学博士学位。  但是,既然治病需要研究发病机制,为什么不从根本上开始研究呢?“这也是我为什么对科学产生了兴趣的一个主要过程。”苏德霍夫教授表示。这里说的医学更偏重临床医学这一工程学科,而苏德霍夫教授指的从根本上研究发病机制,更偏向于生理学的科学范畴。  1983 年,苏德霍夫前往美国德州大学西南医学中心进行博士后研究。当时师从的两位大家,就是后来在 1985 年诺贝尔生理学或医学奖得主 Michael Brown 与 Joseph Goldstein 教授。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/73/w550h323/20190523/76b7-hxhyiun7024534.jpg(左为Michael Brown教授,右为Joseph Goldstein教授,
  这两位教授获得诺贝尔奖的理由就是因为发现了调控人体血液和细胞内胆固醇代谢的LDL受体以及胆固醇的代谢机制。  简单来说,就是他们发现低密度脂蛋白胆固醇 LDL 是一种 “坏” 胆固醇,当人体血液中这类“坏” 胆固醇升高,就会显著增加人心脏动脉硬化风险,从而导致各类心脏疾病并发症和死亡。在欧美发达国家,动脉粥样硬化更是导致疾病和死亡的主要原因。仅美国在 2005 年就有约1600 万冠状动脉粥样硬化性心脏病患者。  而这两位教授获诺奖的研究,正是 “科学推动工程学科发展” 的绝好例子:基于两位的发现,一种降脂类药从上世纪 90 年代开始研制,并在临床上得以广泛应用。这款药就是进入人体血液调节胆固醇浓度,从而降低动脉硬化风险。  苏德霍夫教授回顾这段历史时指出,这也是科学跟工程学科的一大不同。科学是为了回答问题,比如:为什么胆固醇会导致动脉硬化,胆固醇在血液内如何代谢,才能降低心脏疾病风险。解答了本质问题后,工程学科就要动手解决问题了,造出能解决疾病的药物,并通过各类临床检测到最终上市,从而造福病人。   同理,了解人体大脑内细胞的信息运转机制,也是从根本上了解到底大脑为什么发病,从而让生物制药界制造出能“对症下药”的药物。这也是苏德霍夫教授过去 25 年来致力研究的领域。  人的大脑:最难了解的器官  那么,到底苏德霍夫教授研究的具体内容是什么呢?  前面说过,苏德霍夫教授获诺贝尔奖的理由是发现了细胞信息组织传递的机制。也就是说,人体是如何通过讯号传递物质,从一个神经细胞传递到另一个神经细胞。苏德霍夫教授在其中揭示了一大要素:即钙离子是如何调控这整个过程的。  人体每个细胞如同一座工厂,制造和输出着各类分子比如胰岛素,产生后释放到血液中,而被称为神经传递素的化学信号则通过一个神经细胞传递到另外一个神经细胞。这些分子都被运输到细胞周围的被称为囊泡的小“包裹”中。  但是,什么时候,囊泡才会释放这些内容呢?只有当神经细胞向邻居发出信号时,才被允许释放它们的内容物。这过程中就受到钙离子的调控,触发囊泡的融合。因此,苏德霍夫教授的研究解释了细胞是如何准确地控制讯号传递物质的释放时机的。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/765/w550h215/20190523/cb7d-hxhyiun7024619.jpg(硅谷洞察制图)
  为什么说这项发现影响重大?  按照诺贝尔奖委员会的说法,三位获奖者揭开了细胞物质运输和投递的精确控制系统面纱,因为该系统的失调会为人体带来有害影响,可导致诸如神经学疾病、糖尿病和免疫学疾病等的发生。这无形中促进了对其它疾病的认识和研究。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/195/w550h445/20190523/d86e-hxhyiun7024700.jpg(截图自诺贝尔奖委员会页面,最右为苏德霍夫教授)
  这些神经细胞的传递,跟人体大脑又有啥关系?  神经细胞,又称神经元,是构成人体神经系统结构和功能的基本单位,神经细胞之间靠突触进行沟通,这也正是人脑能够运行的基础。苏德霍夫教授的研究就是搞清楚神经元之间的“通讯”是如何进行的。  苏德霍夫教授坦言,大脑可以说是人体最难了解的器官。对比一下人类的基因组数量就知道了。人的DNA数量是10的9次方,即10亿级别的。但大脑神经元数量是10的12、15甚至16次方,可以达到千亿个神经元。所以说,大脑远远超过了基因组的复杂程度,这也意味着基因组不可能完全决定大脑结构。  大脑是如何处理信息的的呢?神经元网络通过神经突触,形成一个神经回路。大脑不仅仅在其中传输信息,而且处理信息,就好比一个计算机的微型处理器一样。所以说,理解大脑如何处理信息,对理解人类的交流至关重要。  那么,脑部疾病研究当前的挑战在何?  在上个世纪,医学界最关心的疾病是什么? 毫无疑问,是癌症和心血管疾病。但是,苏德霍夫教授指出,这些疾病终究会得到控制,但是随着人类的生活质量越来越高,老年群体急剧增加,这会给医学行业带来一个新的、且需要极度关注的疾病,那就是——脑部疾病。  的确,大多数老年人疾病,都跟脑部疾病相关:  比如神经精神疾病(Neuropsychiatric)像抑郁症、自闭症、精神分裂症;还有神经退化性疾病(Neurodegenerative):比如阿尔兹海默症、帕金森症;癌症,比如胶质母细胞瘤(glioblastomas);神经血管疾病(Neurovascular)像中风、癫痫以及多发性硬化症等多种疾病。苏德霍夫教授指出,有统计预计,中国更是在 2030 年将会超过美国,成为帕金森患者最多的国家。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/162/w550h412/20190523/adea-hxhyiun7024773.jpg(2030年中国会超越美国,成为帕金森疾病患者最多的国家)
  但现实中,大脑的疾病却并没有得到很好的重视,也很难治。为什么大脑疾病很难治呢? 主要原因在以下几点:  第一,大脑细胞不会增加。无论是刚出生的孩子还是100岁的老人,脑细胞的容量是一样的。一个人天生就具有的神经元数量,也将是一个人这辈子拥有的神经元数量,并不会随着年龄有所改变。  第二,脑细胞有着很长的传递距离,神经信号传递之间沿着的一条线路——即轴突(Axons),有多长呢?苏德霍夫教授比喻,这距离约32公里。如果说绕故宫跑一圈大约6公里的话,得跑上5圈。很长的同时,轴突也很细。这意味着,如果缺乏蛋白质合成的话,细胞之间的连接点—突触前终末(presynaptic terminal)会死掉。事实上,在有脑部疾病的患者当中,突触就会首先退化。  第三,脑细胞脆弱,容易退化,而且一旦脑细胞死掉则无法复制,脑部运动的复杂机理也导致了一个地方出错,整个神经网络可能就出错了。因此,大脑才是一个非常复杂的有机体。  面对众多脑部疾病,苏德霍夫教授认为,当前要”对症下药”的最大挑战有两点:第一点,如何把一款药制造出来, 即发现了解决病症的科学原理后,必须是可被制成药的(druggable);第二,成为药物后,要精密地控制药物的影响范围,不至于病人吃一颗关于脑神经的药物,却影响了整个下肢体的感觉。两者都十分重要。  当然,苏德霍夫教授笑称,为什么如今医学界会花费100倍费用在癌症研究,而不是在大脑研究呢?因为人类害怕癌症胜过于脑部神经错乱疾病的发生:“当你得癌症的时候,你知道你自己得了癌症。但当你疯的时候,你或许已经不知道了。”  生物制药开发的工具和进展  那么如何找到脑部疾病可制药的靶点(target)?苏德霍夫教授认为,现有医学界确实有不少新技术的出现,有助于药物开发。主要包括:干细胞生物学;基因编辑技术;转录组学;结构生物学(把药物放大至原子结构进行研究)等。  据苏德霍夫教授介绍,像干细胞技术,尽管当前并没有成为治疗疾病的技术,但对于科学家来说了解疾病的发病原理是很有用的。基因编辑技术可以很快检测基因中的疾病、变异,在人体如何表达。这些工具都是研制新药的基础。  但是,苏德霍夫教授也指出,能够用作药物开发的工具,并不意味着能用在人身上,比如前一阵子非常激烈讨论的基因编辑技术,就需要慎重对待。  对于制药领域而言,另一个不得不提的进展是:药物的种类发生了很大变化。从上个世纪50年代至今,药品的种类大致经历了以下几个阶段的发展:  从第一种药物研发至今,已经超过100年了。1950至1990年代,是属于小分子药(Small Molecules)的年代,90年代达到巅峰。像我们如今常见的阿司匹林、布洛芬等药物,就是小分子药。而且,现今大部分药品还是小分子药。  小分子药优点较多:很容易生产,也容易大规模复制,所以价格上也比较便宜,适用人群较为广泛。但缺点是,副作用很大,不够精准。  从上世纪70年代开始,蛋白质、多肽类药物等生物制剂(Biologics)出现。因为容易预测副作用,可以控制影响的范围,所以,如今大部分抗癌药都是生物大分子制药。因为生产成本高,销售价格高,自然利润空间就大,因此大型制药公司也比较喜欢生物制剂药物。  据统计,在 2010 至 2017 年期间,美国食品和药物管理局(FDA)批准了总共 262 个新分子实体药物(New Molecular Entities,NME),它们中有76%是小分子药物(199),只有四分之一是生物制剂。https://n.sinaimg.cn/tech/crawl/67/w550h317/20190523/cbac-hxhyiun7024870.jpg(Small Molecules:小分子药;Biologics:生物制剂,FDA批准的新分子实体药物数量)
  如果从总体销售额和收入增长来看,情况则有所不同:2011年至2017年期间,生物制剂销售收入增长了70%,达到2320亿美元。生物制剂占整个医药市场的份额从 2006 年的 16% 上升到 2016 年的 25%,并没有明显放缓的迹象。  苏德霍夫教授指出,这当中无法回避的就是,生物制剂类药物前期生产成本偏高,难以标准化,同时无法进入大脑,对大脑无效。  从 2010 年起,新的趋势出现了:即 DNA/ RNA 以及细胞治疗技术。事实上,从上面分子级别,到蛋白质级别的药,再到细胞、基因级别的药物,正是在不断深入疾病的核心,控制疾病的进程。从治疗症状到治疗疾病的核心。不过目前,相关的基因疗法尚未被 FDA 批准,主要是因为耗资太大,开发过程很繁复,所以如何筹集足够多的资金来研发,是一大难题。  苏德霍夫教授认为,这类基因类的、细胞治疗药物,主要通过基因、核酸去延缓疾病的发展,在未来数十年会越来越重要,可以说是制药的未来。现在制药公司主要关注在癌症,以及罕见病的药物开发,脑部疾病相较于两者,重视程度仍有待提高,也期待全社会的共同关注。

永世孤寂 发表于 2019-5-28 00:52:17

中国人最贪吃

江苏·晓春 发表于 2020-5-25 11:37:01

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